Cytochrom P450

 Cytochromy P450 jsou biotransformační enzymy, zodpovědné za detoxikaci cizorodých organických sloučenin - xenobiotik. Hrají významnou úlohu v oxidativním metabolismu endogenních i exogenních molekul, které přeměňují na elektrofilní meziprodukty. Ty jsou dále konjugovány na hydrofilní deriváty vylučované močí.

CYP2D6 (debrisoquine 4-hydroxyláza) je jedním z nejstudovanějších enzymů metabolizující téměř 25% běžně užívaných léčiv - tricyklická antidepresiva, antipsychotika, betablokátory, antiarytmika a jiné. CYP2D6 leží na dlouhém raménku chromozomu 22 a je součástí lokusu CYP2D spolu s pseudogeny CYP2D7 a CYP2D8. Je funkčně polymorfní a vykazuje obrovskou interindividuální variabilitu v aktivitě enzymu a tím vede k rozdílům v terapeutické účinnosti podávaných léčiv. Dle aktivity enzymu může být populace rozdělena do čtyř hlavních skupin - pomalí metabolizátoři (PM), intermedierní metabolizátoři (IM), efektivní metabolizátoři (EM) a ultrarychlí metabolizátoři (UM).

Většina jedinců bílé populace patří mezi tzv.extenzivní metabolizátory (EM), u nichž jsou léčiva metabolizovány předpokládanou rychlostí. 5-10 % jedinců je geneticky determinováno jako pomalí metabolizátoři (PM), kteří mají zpomalené odbourávání látek metabolizovaných a jsou ohroženi vyšším výskytem nežádoucích účinků léčby. Intermedientní metabolizátoři (IM) jsou zastoupeni v 10-15 % a při dlouhodobé léčbě jsou svými reakcemi na léčbu srovnatelní se skupinou PM. U ultrarychlých metabolizátorů (UM) probíhá metabolizace intenzivněji a klinicky nereagují na běžné dávky léků a je zastoupena v 5-10 %. 

OLG FN Brno se ve spolupráci s psychiatrickou klinikou FN Brno dlouhodobě zabývá vlivem polymorfismů v genu CYP2D6 na léčbu antidepresivy. Genotypizace CYP2D6 je však využitelná i v dalších medicínských oborech jako je onkologie (léčba tamoxifenem), kardiologie..

Základními vyšetřovacími metodami jsou přímé sekvenování exonů 1 a 9 i s některými intronickými oblastmi a agarová elektroforéza a jejich kombinace s některými rychlejšími a modernějšími metodami jako Real-Time PCR a High resolution melting analýzou (HRM).

cytochromy P450.pdf (2,3 MB)