Maligní hypertermie

 Maligní hypertermie (MH) je farmakogenetické onemocnění kosterního svalstva, představující závažnou, potenciálně fatální komplikaci celkové anestezie. Vyznačuje se autozomálně dominantní dědičností. U predisponovaných jedinců dochází při kontaktu se spouštěči k nekontrolovatelné hypermetabolické reakci organismu, nadprodukci metabolitů, zejména CO2, laktátu a tepla, popřípadě k těžké rabdomyolýze, která bez včasného zásahu lékaře často vede až k multiorgánovému selhání a smrti. Spouštěčem mohou být všechna současně používaná prchavá tzv. volatilní anestetika a depolarizující svalová relaxancia.

 Podstatou tohoto patofyziologického mechanismu je porucha v kalciovém metabolismu svalové buňky, v jehož regulaci hraje hlavní roli ryanodinový receptor sarkoplazmatického retikula, kódovaný genem RYR1. Gen RYR1 je lokalizován na chromozomu 19, obsahuje 160 kb rozdělených do 106 exonů a kóduje oblast 15 301 bp na cDNA. V něm bylo dodnes zjištěno přes 100 různých mutací. Mutace se však mohou vyskytovat i v proteinech, které interagují s ryanodinovým receptorej jako např. dihydropyridinový receptor, kódovaná genem CACNAS.

Z důvodu značné heterogenity mutací a velmi variabilních příčin onemocnění zůstává standardním testem senzitivity in vitro kontrakční test, při kterém je až 30 cm vzorek svalu (vastus lateralis musculi quadriceps femoris) in vitro vystaven dvěma spouštěčům a následně je sledována míra kontrakce. Alternativou tohoto invazivního testu je molekulárně genetická diagnostika, založená na přímé detekci kauzálních, tedy onemocnění způsobujících mutací. V současné době na našem pracovišti provádíme detekci všech 29 doposud objevených kauzálních mutací, které jsou v genu RYR1 rozmístěny ve třech regionech. Hlavní vyšetřovací metodou je přímá sekvenace exonů s možným výskytem mutace. Výchozím materiálem je zde DNA. Pokud vycházíme z RNA, je tato RNA přepsána do cDNA a následně jsou sekvenovány překrývající se úseky s výskytem mutací. Další používanou  metodou je real-time PCR pro mutace s nejvyšší incidencí. Nově zavedená analýza křivek tání s vysokým rozlišením (HRM) nám umožňuje sledovat možné změny v exonu 11 i v genu CACNAS, kde byla též popsána jedna mutace v souvislosti s MH.

maligní hypertermie.pdf (3,5 MB)